الكوكايين يثير السمية الخلايا الأوتوفاية عبر سلسلة إشارات الإشارات من أكسيد النيتريك-GAPDH

Format
الملصقات
Publication Date
Original Language

إنجليزية

Country
الولايات المتحدة الأمريكية
Keywords
cocaine
autophagy
cell death
apoptosis
nitric oxide
GAPDH

الكوكايين يثير السمية الخلايا الأوتوفاية عبر سلسلة إشارات الإشارات من أكسيد النيتريك-GAPDH

مجرده

الكوكايين يمارس آثاره المنشطة السلوكية عن طريق تسهيل الإجراءات متشابك من الناقلات العصبية مثل الدوبامين والسيروتونين. كما أنها سامة للأعصاب وسامة للخلايا على نطاق واسع، مما يؤدي إلى وفيات الجرعة الزائدة. نحن نثبت أن الإجراءات السامة للخلايا من الكوكايين تعكس تعزيز انتقائي من autophagy، وهي العملية التي تتحلل من الناحية الفسيولوجية الأيض والعضيات الخلوية، وأن autophagy غير المنضبط يمكن أن يؤدي أيضا إلى موت الخلايا. في ثقافات الدماغ، يزيد الكوكايين بشكل ملحوظ من مستويات LC3-II ويستنزف p62، وكلاهما من الإجراءات المميزة للأوتوباجي. وعلى النقيض من ذلك، يفشل الكوكايين في تحفيز عمليات موت الخلايا التي تعكس الأجزاء، التي يتم رصدها عن طريق انشقاق البولي (ADP ribose) البوليميراز-1 (PARP-1)، أو النكوب، الذي يتم تقييمه من خلال مستويات البروتين المختلط المنسفور الكيناز الشبيهة بالمجال. تثبيط الدوائية من autophagy يحمي الخلايا العصبية ضد موت الخلايا الناجم عن الكوكايين. من ناحية أخرى ، لم يغير تثبيط الأجزاء ، النخر ، أو الخلايا المبرمج السمية الكوكايين السمية. استنفاد ATG5 أو beclin-1، الوسطاء الرئيسيين من autophagy، يمنع موت الخلايا الناجمعن الكوكايين. وعلى النقيض من ذلك، فإن استنفاد الكاسبا-3، الذي يعكس انشقاقه الخلايا المبرمجة، يفشل في تغيير السمية السيتوزية للكوكايين، ولا يغير الكوكايين من شق الكاسباس-3. وعلاوة على ذلك، فإن استنفاد PARP-1 أو RIPK1، لم يمنع الوسطاء الرئيسيون للأجزاء الأجزاء وموت النمرة، على التوالي، موت الخلايا الناجم عن الكوكايين. وتتوسط الإجراءات الأوتوداجيكية للكوكايين بواسطة مسار الإشارات المزيل للهيدروجين-الجلسداهيد-النيتريك-الجلسرالدهيد-3-الفوسفات. وهكذا، يتم إلغاء autophagy المرتبطة بالكوكايين عن طريق استنزاف GAPDH عن طريق shRNA; من قبل المخدرات CGP3466B, الذي يمنع النيتروسيلفيل GAPDH; وعن طريق تحور السيستين-150 من GAPDH، موقعها من النيتروز. العلاجات التي تؤثر بشكل انتقائي autophagy المرتبطة الكوكايين قد تحمل فائدة علاجية.