Hipokampus-dependentní paměť a alelově specifická genová exprese u dospělých potomků žen konzumujících alkohol po neonatální léčbě tyroxinem nebo metforminem

Format
Scientific article
Publication Date
Original Language

Anglicky

Country
Spojené státy
Keywords
alcohol
fetal alcohol syndrome
FAS
Fetal Alcohol Spectrum Disorder
FASD
thyroxine
metformin

Hipokampus-dependentní paměť a alelově specifická genová exprese u dospělých potomků žen konzumujících alkohol po neonatální léčbě tyroxinem nebo metforminem

Porucha fetálního alkoholového spektra (FASD), výsledek expozice fetálnímu alkoholu (FAE), postihuje 2-11% dětí na celém světě, bez účinné léčby. Učení založené na hipokampu a deficity paměti jsou klíčovými příznaky FASD. Naše předchozí studie ukazují hypotyroxinemii a hyperglykémii březí potkanky konzumující alkohol, což pravděpodobně ovlivňuje neurovývoj plodu. Podali jsme vehikulum, tyroxin (T4) nebo metformin novorozeným potkanům po FAE a krysy byly testovány v kontextuálním paradigmatu podmiňování strachu závislém na hipokampu v dospělosti. Jak T4, tak metformin zmírnily kontextový deficit paměti strachu vyvolaný FAE a zvrátily změny hipokampální exprese v enzymu inaktivujícím hormon štítnou žlázu, deiodináze III (Dio3) a inzulínu podobném růstovém faktoru 2 (Igf2), genech, o kterých je známo, že modulují paměťové procesy. Novorozenecký T4 obnovil mateřské alelické exprese otiskovaných Dio3 a Igf2 u dospělého samce hipokampu, zatímco metformin obnovil pouze změny v expresi Igf2 způsobené FAE. Snížená hipokampální exprese DNA methyltransferázy 1 (Dnmt1), která udržuje otisk Dio3 a Igf2 během vývoje, byla normalizována oběma léčbami. Podávání inhibitoru Dnmt1 ke kontrole novorozenců vedlo k deficitům paměti strachu a hipokampální alelové specifické expresi Igf2, které byly zvráceny metforminem. Navrhujeme, aby novorozenecké podání T4 a metforminu po FAE ovlivnilo paměť zvýšením Dnmt1 a následně normalizací hipokampální exprese Dio3 a Igf2 u dospělých potomků.

Současné výsledky naznačují, že T4 a metformin, podávané během novorozeneckého období, které je ekvivalentní třetímu trimestru lidského těhotenství, jsou potenciální léčbou FASD a případně dalších neurovývojových poruch s kognitivními deficity.