Φόντο: Το τοπιραμάτο (TPM) προτείνεται να είναι ένα ελπιδοφόρο φάρμακο για τη θεραπεία της εξάρτησης από τη μεθαμφεταμίνη (METH), αλλά η μοριακή βάση μένει να διευκρινιστεί.

Μεθόδους: Μεταξύ των 140 συμμετεχόντων που εξαρτώνται από μεθ, οι συμμετέχοντες στους οποίους ανατέθηκε τυχαία η λήψη είτε TPM(N = 69) είτε εικονικού φαρμάκου(N = 71) σε μια προηγουμένως διεξαχθείσα τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή, 50 συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με TPM και 49 άτομα που έλαβαν εικονικό φάρμακο είχαν συνολικά 212 δείγματα RNA διαθέσιμα κατά την έναρξη, την εβδομάδα 8 και την εβδομάδα 12 χρονικά σημεία. Μετά την πρωτογενή ανάλυση των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης, αναλύαμε εκ νέου τα δεδομένα έκφρασης μικροαργύρων με βάση μια λανθάνουσα ανάλυση των δυαδικών δευτερογενών αποτελεσμάτων κατά τη διάρκεια των εβδομάδων 1-12 που παρείχε μια ταξινόμηση 21 αποκρινόντων και 31 μη ανταποκρινόμενων με συνεπείς απαντήσεις και στα δύο χρονικά σημεία.

Αποτελέσματα: Με βάση δευτερογενή αποτελέσματα, 1.381, 576, 905 και 711 διαφορικά εκφρασμένα γονίδια σε ονομαστικές τιμές P < 0, 05 εντοπίστηκαν σε ανταποκριτές έναντι μη ανταποκριτών για την εβδομάδα 8 TPM, εβδομάδα 8 εικονικό φάρμακο, εβδομάδα 12 TPM και εβδομάδα 12 ομάδες εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Μεταξύ των 1.381 γονιδίων που εντοπίστηκαν την εβδομάδα 8 TPM ανταποκρίθηκαν, 359 γονίδια εντοπίστηκαν τόσο την εβδομάδα 8 όσο και την εβδομάδα 12 ομάδες TPM, εκ των οποίων 300 γονίδια εντοπίστηκαν αποκλειστικά σε ανταποκριτές TPM. Από αυτά, 32 γονίδια είχαν ονομαστικές τιμές P < 5 × 10−3 είτε την εβδομάδα 8 είτε την εβδομάδα 12 και ψευδή ποσοστά ανακάλυψης < 0,15 και στα δύο χρονικά σημεία με συνεπείς κατευθύνσεις αλλαγών γονιδιακής έκφρασης, οι οποίες περιλαμβάνουν GABARAPL1, GPR155και IL15RA σε σήματα υποδοχέων GABA που αντιπροσωπεύουν άμεσους στόχους για TPM. Αναλύσεις αυτών των 300 γονιδίων αποκάλυψαν 7 εμπλουτισμένες οδούς που ανήκουν στη νευρωνική λειτουργία/ συναπτική πλαστικότητα, μεταγωγή σήματος, φλεγμονή / ανοσολογική λειτουργία και οξειδωτικές κατηγορίες απόκρισης στο στρες. Δεν εμπλουτίστηκαν μονοπάτια για 72 γονίδια που ανιχνεύθηκαν αποκλειστικά τόσο στην εβδομάδα 8 όσο και στην εβδομάδα 12 ομάδες εικονικού φαρμάκου.

Συμπέρασμα: Αυτή η δευτεροβάθμια μελέτη ανάλυσης των δεδομένων γονιδιακής έκφρασης από μια κλινική δοκιμή TPM όχι μόνο απέδωσε συνεπή αποτελέσματα με αυτά της πρωτογενούς ανάλυσης, αλλά εντόπισε επίσης πρόσθετα νέα γονίδια και οδούς σχετικά με την απόκριση της TPM στον εθισμό στη ΜΕΘ.