Meccanismi di induzione del gene neuroimmune nell'alcolismo

Format
Scientific article
Publication Date
Published by / Citation
Crews, F.T. & Vetreno, R.P. Psychopharmacology (2016) 233: 1543. https://doi.org/10.1007/s00213-015-3906-1
Original Language

Inglese

Country
Stati Uniti
Keywords
TLR4
HMGB1
ethanol
Cytokines
microglia
RAGE
Gut permeability
Amphoteric
Innate immune
alcohol use disorder
Frontal cortex

Meccanismi di induzione del gene neuroimmune nell'alcolismo

Astratto

Razionale

L'alcolismo è una malattia recidivante primaria e cronica di ricompensa cerebrale, motivazione, memoria e circuiti correlati. È caratterizzato dal continuo consumo di alcol da parte di un individuo nonostante le conseguenze negative legate all'uso di alcol, che è esemplificato dall'uso di alcol che porta a compromissione o angoscia clinicamente significativi. Il consumo cronico di alcol aumenta l'espressione di molecole di segnalazione immunitaria innate (ISM) nel cervello che alterano i processi cognitivi e promuovono il consumo di alcol.

Obiettivi

Svelare i meccanismi dell'induzione del gene neuroimmune indotto dall'alcol è complicato da loop positivi di citochine multiple e altre molecole di segnalazione che convergono sul fattore nucleare kappa-light-chain-enhancer delle cellule B attivate e sulla proteina attivatrice-1 che porta all'induzione di ulteriori molecole di segnalazione neuroimmunitarie che amplificano ed espandono l'espressione degli ISM.

Risultati

Studi del nostro laboratorio che impiegano la reazione a catena della polimerasi a trascrizione inversa (RT-PCR) per valutare l'mRNA, l'immunoistochimica e l'analisi Western blot per valutare l'espressione proteica e altri suggeriscono che l'etanolo aumenta il gene neuroimmune cerebrale e l'espressione proteica attraverso due meccanismi distinti che coinvolgono (1) l'induzione sistemica di molecole immunitarie innate che vengono trasportate dal sangue al cervello e (2) il rilascio diretto della casella di gruppo ad alta mobilità 1 (HMGB1) dai neuroni nel cervello. Segnali HMGB1 rilasciati attraverso più recettori, in particolare il recettore Toll-like (TLR) 4, che potenziano le risposte del recettore delle citochine portando a uno stato ipereccitabile che interrompe le reti neuronali e aumenta la morte neuronale eccitotossica. L'attivazione del gene immunitario innato nel cervello è persistente, coerente con la malattia cronica recidivante che è l'alcolismo. L'espressione di HMGB1, TLR e altri ISM è aumentata di parecchie volte nella corteccia frontale orbitale umana e l'espressione di queste molecole è altamente correlata tra loro, così come il consumo di alcol nel corso della vita e l'età di inizio del bere.

Conclusioni

La natura persistente e cumulativa dell'alcol sull'induzione del gene HMGB1 e TLR supporta il loro coinvolgimento nei cambiamenti a lungo termine indotti dall'alcol nella funzione cerebrale e nella neurodegenerazione.