Cocaína provoca Autophagic citotoxidade através de uma cascata de sinalização de óxido nítrico-GAPDH

Format
Scientific article
Publication Date
Original Language

inglês

Country
Estados Unidos
Keywords
cocaine
autophagy
cell death
apoptosis
nitric oxide
GAPDH

Cocaína provoca Autophagic citotoxidade através de uma cascata de sinalização de óxido nítrico-GAPDH

Resumo

Cocaína exerce seus efeitos comportamentais estimulante, facilitando ações sinápticas de neurotransmissores como a dopamina e a serotonina. Também é neurotóxico e amplamente citotóxicos, levando à morte de overdose. Demonstramos que as ações citotóxicas de cocaína refletem melhoria seletiva de autofagia, um processo que fisiologicamente degrada metabolitos e organelas celulares, e essa autofagia descontrolada também pode levar a morte celular. Em culturas de cérebro, a cocaína marcadamente aumenta os níveis de LC3-II e esgota p62, ambas as ações características de autofagia. Por outro lado, a cocaína falha estimular processos de morte celular, refletindo parthanatos, monitorado por clivagem da poly(ADP ribose) do polymerase-1 (PARP-1), ou necroptosis, avaliada pelos níveis de proteína quinase como domínio de linhagem mista fosforilada. Inibição farmacológica de autofagia protege os neurônios contra a morte celular induzida por cocaína. Por outro lado, a inibição da apoptose, necroptosis ou parthanatos não alterou citotoxicidade de cocaína. Depleção de ATG5 ou beclin-1, principais mediadores de autofagia, impede a morte celular induzida por cocaína. Por outro lado, esgotar caspase-3, cuja clivagem reflete a apoptose, falha ao alterar a citotoxidade de cocaína e cocaína não altera clivagem de caspase-3. Além disso, esgotar PARP-1 ou RIPK1, principais mediadores da parthanatos e necroptosis, respectivamente, não impediu morte celular induzida por cocaína. Autophagic ações de cocaína são mediadas pela sinalização via óxido nítrico-gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase. Assim, associada a cocaína autofagia é abolida pelo empobrecimento GAPDH através de shRNA; pela droga CGP3466B, que impede a GAPDH nitrosylation; e pela mutação de GAPDH, seu site de nitrosylation da cisteína-150. Tratamentos que influenciam seletivamente autofagia cocaína-associados podem pagar benefício terapêutico.