Mecanismos de Indução genética neuroimune no alcoolismo

Format
Scientific article
Publication Date
Published by / Citation
Crews, F.T. & Vetreno, R.P. Psychopharmacology (2016) 233: 1543. https://doi.org/10.1007/s00213-015-3906-1
Original Language

inglês

Country
Estados Unidos
Keywords
TLR4
HMGB1
ethanol
Cytokines
microglia
RAGE
Gut permeability
Amphoteric
Innate immune
alcohol use disorder
Frontal cortex

Mecanismos de Indução genética neuroimune no alcoolismo

Abstrata

Lógica

O alcoolismo é uma doença primária, crônica de recaída de recompensa cerebral, motivação, memória e circuitos relacionados. Caracteriza-se pelo consumo contínuo de um indivíduo, apesar das consequências negativas relacionadas ao uso de álcool, que é exemplificada pelo uso de álcool levando a prejuízos ou angústias clinicamente significativas. O consumo crônico de álcool aumenta a expressão de moléculas inatas de sinalização imunológica (ISMs) no cérebro que alteram processos cognitivos e promovem o consumo de álcool.

Objectivos

Desvendar os mecanismos de indução genética neuroimune induzida pelo álcool é complicado por loops positivos de múltiplas citocinas e outras moléculas de sinalização que convergem sobre o fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células E ativados células B e ativador proteína-1 levando à indução de moléculas adicionais de sinalização neuroimune que amplificam e expandem a expressão dos ISMs.

Resultados

Estudos do nosso laboratório que empregam a reação da cadeia de polimerase de transcrição reversa (RT-PCR) para avaliar mRNA, imunohistoquímica e análise de manchas ocidentais para avaliar a expressão proteica, e outros sugerem que o etanol aumenta o gene neuroimune cerebral e expressão proteica através de dois mecanismos distintos envolvendo (1) indução sistêmica de moléculas imunes inatas que são transportadas do sangue para o cérebro e (2) a liberação direta da caixa de grupo de alta mobilidade 1 (HMGB1) dos neurônios no cérebro. Sinais HMGB1 lançados através de múltiplos receptores, particularmente receptor semelhante a pedágio (TLR) 4, que potencializam as respostas do receptor de citocina levando a um estado hiperexcitador que interrompe redes neuronais e aumenta a morte neuronal excitotóxica. A ativação do gene imunológico inata no cérebro é persistente, consistente com a doença crônica de recaída que é o alcoolismo. A expressão de HMGB1, TLRs e outros ISMs é aumentada várias vezes no córtex frontal orbital humano, e a expressão dessas moléculas é altamente correlacionada entre si, bem como o consumo de álcool vitalícia e a idade do início da bebida.

Conclusões

A natureza persistente e cumulativa do álcool na indução genética HMGB1 e TLR suporta seu envolvimento em mudanças induzidas pelo álcool a longo prazo na função cerebral e na neurodegeneração.