Кокаин вызывает аутофагическую цитотоксичность через сигнальный каскад оксид азота-GAPDH

Format
Наборы инструментов
Publication Date
Original Language

Английский

Country
Соединённые Штаты Америки
Keywords
cocaine
autophagy
cell death
apoptosis
nitric oxide
GAPDH

Кокаин вызывает аутофагическую цитотоксичность через сигнальный каскад оксид азота-GAPDH

Абстрактный

Кокаин оказывает свое поведенческое стимулирующее действие, облегчая синаптические действия нейротрансмиттеров, таких как дофамин и серотонин. Он также нейротоксичен и в целом цитотоксичен, что приводит к смерти от передозировки. Мы демонстрируем, что цитотоксические действия кокаина отражают селективное усиление аутофагии, процесса, который физиологически разрушает метаболиты и клеточные органеллы, и что неконтролируемая аутофагия также может привести к гибели клеток. В культурах мозга кокаин заметно повышает уровень LC3-II и истощает р62, оба действия характерны для аутофагии. Напротив, кокаин не стимулирует процессы гибели клеток, отражающие партанатос, контролируемые расщеплением поли(АДФ рибозы)полимеразы-1 (PARP-1), или некроптозом, оцениваемым по уровням фосфорилированного смешанного киназного доменного белка. Фармакологическое ингибирование аутофагии защищает нейроны от гибели клеток, вызванной кокаином. С другой стороны, ингибирование партанатоса, некроптоз или апоптоз не изменяли цитотоксичность кокаина. Истощение ATG5 или беклина-1, основных медиаторов аутофагии, предотвращает гибель клеток, вызванную кокаином. Напротив, истощающая каспаза-3, расщепление которой отражает апоптоз, не может изменить цитотоксичность кокаина, а кокаин не изменяет расщепление каспазы-3. Кроме того, истощение PARP-1 или RIPK1, ключевых медиаторов партанатоса и некроптоза, соответственно, не предотвращало вызванную кокаином гибель клеток. Аутофагические действия кокаина опосредованы сигнальным путем оксид азота-глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа. Таким образом, кокаин-ассоциированная аутофагия отменяется путем истощения GAPDH через шРНК; препаратом CGP3466B, который предотвращает нитрозилирование GAPDH; и путем мутации цистеина-150 GAPDH, его места нитрозилирования. Лечение, которое избирательно влияет на кокаин-ассоциированную аутофагию, может обеспечить терапевтическую пользу.